Евгений Евстигнеев, сыгравший великого профессора Преображенского в «Собачьем сердце», изначально категорически отказывался от этой роли. Артист недавно перенес инфаркт и собирался завершить карьеру, когда ему предложили адаптацию романа Булгакова. «Иди на пенсию!» — сказал ему Ефремов, когда Евстигнеев, жалуясь на здоровье, запросил выходной. Это высказывание стало для него настоящим оскорблением. Кроме того, у актёра была молодая жена Ирина Цывина, младше его на 37 лет, которую он не хотел оставлять ради съемок в Ленинграде. Однако режиссёр Владимир Бортко не собирался сдаваться.
Чтобы убедить Евстигнеева, Бортко использовал все средства: застолье, разговоры с женой актёра и душевные беседы. В итоге Евстигнеев согласился, но с условием — работать только по выходным, чтобы иметь возможность видеться с супругой.
Съемочный процесс оказался непростым: несмотря на свой талант, Евстигнеев иногда позволял себе выпить в перерывах, что приводило к эксцессам. Однажды его нашли пьяным в гримёрке, и Бортко провёл с ним серьезный разговор, что помогло.
Хотя в 1988 году фильм встретили с критикой и недовольством, он стал народным хитом, а персонаж Евстигнеева — символом советского кино.